giovedì 25 ottobre 2012

Nuove possibili strade per bloccare le metastasi?


 Negli ultimi anni i ricercatori hanno scoperto che i tumori al seno sono più influenzati al loro interno dalle cellule tumorali. Una varietà di cellule tumorali, che in molti casi costituiscono la maggior parte della massa tumorale, forma  il "microambiente tumorale."                                                                     Questo mare di cellule cancerose e i prodotti di deposito sembrano giocare un ruolo chiave nella patogenesi tumorale.Tra i complici chiave del microambiente tumorale sono le cellule staminali mesenchimali (MSC), un gruppo di cellule progenitrici adulte, che contribuiscono alla crescita dei tumori seno e al diffondersi in altre parti del corpo. Ora, una nuova ricerca permette di capire come accade. Guidata da ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), i  cui risultati dimostrano che la lisil ossidasi (LOX) gene è stimolata a prodursi nelle cellule tumorali a causa del suo contatto con MSC. Una volta prodotto, può contribuire a garantire la diffusione di altre cellule tumorali metastatiche da tumori primari al polmone e alle ossa. Descritta negli atti della National Academy of Sciences (PNAS), questa scoperta fornisce intuizioni chiave nella biologia di base di formazione del tumore, ma offre anche una potenziale nuova direzione nella ricerca di terapie per il trattamento delle metastasi ossee .                                                                                                                                                                            "Non abbiamo molte terapie in grado di indirizzare in positivo il cancro al seno- dice Antoine Karnoub, ricercatore presso il Dipartimento di Patologia BIDMC e assistente di Patologia presso l’Harvard Medical School- una volta che ha metastatizzato, in particolare una volta che le cellule tumorali si sono depositate nelle ossa”. "Quando le cellule del cancro al seno raggiungono lo scheletro, possono causare danni abbattendo tessuto osseo e rilasciando numerosi fattori nella ricca matrice dell'osso. Questi fattori, a loro volta, alimentano le cellule tumorali, mettendo in moto un circolo  che lascia i pazienti a rischio di fratture, dolore e di ulteriori metastasi. "                                                                                                                                                                          Le MSC non sono solo cellule progenitrici emopoietiche, prevalentemente prodotte nel midollo osseo che genera ossa, cartilagine, grasso e tessuto connettivo fibroso. Esse sostengono lo sviluppo delle cellule immunitarie e nei siti d’infiammazione di tutto il corpo contribuiscono a spegnere le risposte immunitarie e a rigenerare i tessuti danneggiati, che si producono durante la guarigione della ferita. Diversi anni addietro, Karnoub ricercatore post-dottorato presso il Whitehead Institute del Massachusetts Institute of Technology,  aveva iniziato a esplorare l'idea che le MSC migrano verso i tumori confondendo i siti di cancro per lesioni infiammatorie che hanno bisogno di guarigione.                                                                                                                                         "Abbiamo scoperto che le  MSC  - ha spiegato- raggiungendo i siti tumorali, hanno effettivamente aiutato nelle metastasi del cancro, diffondendo le cellule tumorali primarie per esteso in altre parti del corpo". In questa nuova ricerca, Karnoub, ha voluto scoprire, il meccanismo molecolare più dettagliato, col quale le cellule del cancro al seno rispondono alle influenze di MSC per comprendere meglio come le cellule tumorali, hanno una reciproca influenza con le cellule reclutate nel microambiente.                                                                                                                              Il suo team scientifico ha avviato un esperimento semplice.                                                                   "Abbiamo preso due piatti di cellule, -ha spiegato Karnoub- le cellule tumorali e le MSC, e le abbiamo mescolate insieme". Dopo tre giorni, sono state rimosse le cellule tumorali e sono state studiate per vedere com’erano cambiate.                                                                                            "Abbiamo scoperto –ha aggiunto- che l'ossidasi lysyl [LOX] gene era altamente upregulated nelle cellule tumorali". Si è scoperto che quando una cellula tumorale viene a contatto con una MSC, si ribalta su questo gene LOX, ruotandolo di un fattore di circa 100. Così la prossima domanda era: “Che cosa succede alle cellule tumorali quando incontrano l’impulso di LOX che essi stessi hanno prodotto?"                                                                                                                                                    La risposta, hanno rivelato esperimenti successivi, era che LOX mette in moto un programma chiamato cellula epiteliale a transizione mesenchimale (EMT). Durante l’EMT, le cellule tumorali che di solito si raggruppano, subiscono  la trasformazione in cellule che mostrano una diminuita adesione ai loro vicini e percorrono una propria strada. Come risultato, queste cellule cancerose sono in grado di migrare, migliorando significativamente la loro capacità di metastatizzare". Mettendo queste cellule in topi  -spiega Karnoub- non solo i tumori  formano metastasi al polmone, ma anche nelle ossa". " Il comportamento fa sorgere l’interrogativo: le cellule tumorali nei tumori primari sono diventati così ben acclimatate a interagire con le MSC che possono più facilmente crescere nel tessuto osseo una volta che lasciano il tumore ?".                                                                                                                           I ricercatori hanno cercato di sapere se, passando attraverso il processo di EMT, le cellule tumorali abbiano acquisiti  i fenotipi di una caratteristica molto aggressiva delle cellule tumorali maligne,  in altri termini quelle delle cellule staminali tumorali all'interno dei nuclei della maggior parte dei tumori.                                                                                                                                                       "Le cellule staminali tumorali –continua ancora Karnoub- sono da ritenersi responsabili della recrudescenza di tumori dopo il trattamento chemioterapico, e un numero crescente di scienziati  cerca di capire come funziona CSC e come hanno origine". "I processi di formazione di EMT e di CSC sono stati descritti come strettamente correlazionati e ci si è chiesto se LOX potrebbe essere il  regolatore dei fenotipi CSC, così com’è stata la regolazione del tipo EMT. Con sorpresa, non era questo il caso. Quindi percorsi che un tempo erano pensati per essere intimamente connessi e comunemente ottimizzati possono essere separati, e si può iniziare ad analizzare certe circolazioni con più chiarezza. "                                                                                                                                         I ricercatori hanno identificato il meccanismo che permette a LOX  di essere attivata dall'esterno della cellula: un insieme di molecole chiamate acido ialuronico (HA) e CD44.                                     "Si è scoperto che la MSC –ha spiegato Karnoub- fornisce l’HA, mentre le cellule tumorali forniscono il CD44 e lavorano in tandem per upregulare l’espressione di LOX". Poi ha aggiunto che gli antagonisti di HA e CD44,  in approfondite indagini cliniche ed esplorazione, potrebbero essere, forse,  d’uso aumentato dal punto di vista clinico nella gestione delle metastasi ossee.                                                                                                                                              "Questo lavoro rivela ancora un componente importante della complessità di progressione maligna- afferma Robert  Weinberg, professore di Biologia e direttore del Ludwig MIT Center for Oncologia Molecolare presso il Massachusetts Institute of Technology- la comunicazione bidirezionale tra le cellule del cancro al seno e dei vicini MSC per l'acquisizione di caratteristiche maligne da parte delle cellule tumorali, tra cui la loro diffusione a siti distanti del corpo in cui si seminano metastasi potenzialmente letali".                                                                                                  "Ora che le funzioni dei promotori tumorali e dei soppressori tumorali –aggiunge ancora Karnoub-, sono state apprezzate con maggiore chiarezza, sarebbe di notevole aiuto, capire come questi regolatori principali del cancro sono a loro volta regolati da ciò che è al di fuori della cellula tumorale. Di concerto con le terapie di progettazione per entrare all'interno della cellula e inibire direttamente tali attivatori, si potrebbe progettare una terapia che inibisce l'interazione della cellula tumorale con il suo microambiente, quindi arrestare del tutto i percorsi desiderati. "                                                                                                                   
Cellule mesenchimali staminali
Fonte: Bonnie Prescott, Beth Israel Deaconess Medical Center

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