venerdì 7 novembre 2014

Alla scoperta dei segreti della longevità!

Segreti della longevità: possono provenire dallo studio di piccoli vermi come i nematodi

Nulla è più certo nella vita che la morte. Con l'avanzare dell'età, si diventa molto più sensibili alle malattie gravi come il cancro e le malattie cardiache, perché i meccanismi che consentono di evitarli in precedenza nella nostra vita cominciano a fallire. Diventano molto meno mobili come i nostri muscoli e le articolazioni smettono di funzionare correttamente, e perdono la funzione cognitiva, come il nostro sistema nervoso si deteriorano. In parole povere, l'invecchiamento è il fattore di rischio più grande singolo per la morte.Il processo di invecchiamento è anche una marcia inarrestabile verso il nostro declino finale, con la fragilità e la malattia che porta ad una scarsa qualità di vita in seguito per molti anziani. Questo ha conseguenze sociali ed economiche enormi. Chi non può essere toccato dalla intensità della persona anziana che perde la memoria - l'essenza stessa di ciò che sono - o sconvolto dal fatto che negli ultimi cinque anni la vita costa di più al servizio sanitario di tutto il resto del vita messi insieme?Le diverse specie animali hanno  differenti durate di vita , da poche ore a diversi secoli. Tutte le caratteristiche comuni ad una particolare specie, come modello del corpo, capacità riproduttiva, dimensioni del cervello e così via, sono geneticamente programmati. In altre parole, tali caratteristiche sono definite dal genoma - la somma totale di tutto il DNA di un organismo. Così la durata della vita, come qualsiasi altra caratteristica, deve anche essere geneticamente programmata.                                                                                                 Ma quali geni controllano la durata della vita? L'invecchiamento biologico è estremamente complesso, ma è possibile individuare particolari geni come causale? Ebbene sì lo è. Negli esseri umani, alcuni dei migliori studi genetici di invecchiamento provengono da un'analisi di invecchiamento precoce (progeroide) sindromi come la sindrome di Werner (WS). A causa di mutazioni in un singolo gene, i pazienti WS presentano una vasta gamma di cambiamenti dovuti all'età (dai capelli grigi, passando per le malattie cardiovascolari e il cancro) altamente premature, con una età media di morte di circa 47.Affascinante ed importante se lo studio delle sindromi progeroidi sono, il problema è che tali sindromi sono molto rare e, per ovvie ragioni, è impossibile sperimentare e sondare la funzione dei singoli geni umani in modo sistematico. È perfettamente possibile studiare le cellule umane in coltura, ma ciò non può risolvere la funzione genica di un intero organismo dove gli effetti su diversi tipi di cellule e tessuti e sistemi interi organi possono essere monitorati.
C. elegans sotto il microscopio
Guardando le mutazioni
Allora, qual è l'alternativa? Come circa i nematode Caenorhabditis elegans verme? C.elegans è un nematode che vivono nel suolo, lungo 1 millimetro composto da solo 1.000 cellule. Ha una durata di circa tre settimane, ma fondamentalmente questi nematodi invecchiano in modi che sono biochimicamente e fisiologicamente molto simile al nostro .Come altri cosiddetti organismi modello, utilizzati nella ricerca biomedica, C. elegans è anche sorprendentemente simile agli esseri umani a livello genetico, con controparte di 60-80% dei geni umani e più di un terzo dei geni riconosciuti come "ortologhi" (derivati ​​dallo stesso gene nel loro ultimo antenato comune). C. elegans è stato usato per 40 anni per illuminare una collezione impressionante di processi biologici, dalla neuro-trasmissione di morte cellulare programmata .La forza di usare C. elegans come sistema modello è la sua riconducibilità ad analisi genetica. Gli animali sono esposti ad agenti che danneggiano il DNA (mutageni) e gli animali mutanti risultanti vengono valutati tramite l'osservazione semplici o con più sofisticate indagini biologiche, per selezionare quelle che presentano caratteristiche che illuminano processi biologici interessanti.I ricercatori interessati alle basi genetiche dello sviluppo, ad esempio, avrebbero selezionato mutanti che mostrano anomalie dello sviluppo. Le cellule muscolari potrebbero essere nel posto sbagliato o cellule intestinali potrebbero essere sostituiti da neuroni. Questi mutanti così definiscono i geni che sono fondamentali per il normale sviluppo - quando vanno male ci sono problemi.Il prossimo trucco è quello di capire quale gene, fondamentale per questo processo è difettoso in ogni ceppo mutante. Una volta che la sua identità è nota, il ricercatore potrebbe poi andare a studiare come quel gene ha lavorato a livello molecolare.                                           Raddoppiare la durata della vita in buona salute    Venti anni fa, questo meravigliosamente semplice approccio sperimentale è stato applicato per l'invecchiamento - e un passo fondamentale è stato l'isolamento di mutanti con durata estesa. Breve durata della vita potrebbe essere attribuito ad un animale che era semplicemente "malato", ma l'estensione  della durata di vita, significa che il programma genetico che la controlla era stato ostacolato in qualche modo fondamentale.Il mutante più importante da essere stato isolato il gene daf-2C.elegans con questa mutazione vivono il doppio del tempo come vermi normali. Sarebbe come  se noi vivessimo fino a 200 anni. Ma non solo, gli animali sono stati trovati per essere più sani per molto più tempo.Modificando un gene, malattie legate all'età sono state tutte rinviate in questi animali più longevi. Questo ha portato i ricercatori a ipotizzare che gli animali devono avere un potenziale latente di vivere molto più a lungo di quello che normalmente fanno, trasformando le idee circa la passiva, natura entropica di invecchiamento - causata da cambiamenti molecolari e accumulo di prodotti di scarto - completamente sulla loro testaDaf-2 deve normalmente accelerare l'invecchiamento in qualche modo e la durata della vita così la caratteristica del mutante è di estenderla.                                                                   I segreti di daf-2                                                   Daf-2 codifica un recettore ormone simile al recettore / fattore di crescita insulino-simile (IGF,) negli esseri umani, proteina presente sulle membrane cellulari che trasmette segnali nella cellula. Quando daf-2 non funziona correttamente, tesi segnali di cambiamento. Molti effetti a catena su altri geni agiscono cumulativamente ed hanno grandi effetti sull'invecchiamento .Questi effetti sono stati trovati per  mediati da un altro gene chiamato daf-16 / FOXO.Il percorso daf-2 / DAF-16  ora, attraverso anni di analisi genetica dettagliata, sono affiancati da molte altre componenti genetiche e da percorsi complessi, feedback e interazioni che sono emerse .Postulando un meccanismo onnicomprensivo di invecchiamento, si  baserebbe sulla constatazione che molte mutazioni che estendono la durata della vita influenzano i geni dello stress-risposta - quelli che aiutano le cellule far fronte a sollecitazioni come ad esempio un cambiamento di temperatura, o quelli che sono nutrienti. Quando il cibo è abbondante e livelli di stress basso, questi geni sostengono la crescita e la riproduzione. Ma in condizioni difficili prendono un atteggiamento  "le cose possono solo migliorare" - le loro attività di cambiamento, scatenano uno spostamento tutto fisiologico verso la protezione delle cellule e la manutenzione. Questo cambiamento estende la durata della vita, uno stato che può essere imitato (o attivato) da mutazioni nei geni come daf-2, che rilevano le condizioni ambientali.In altre parole, daf-2 e daf-16 fanno parte della macchina che fa il punto della situazione che prevale in certe condizioni ambientali e che imposta il corso appropriato,: cioè un "vivi in fretta e muori giovane" o "cerca di rimanere vivo per vedere se le cose migliorano" come secondo approccio .Nei  mutanti daf-2  l'atteggiamento di quest'ultimo programma sembra essere lo stato di default, anche in assenza di stress.
  • C. elegans
Soia cisti nemotode (glicine Heterodera) ed è l'uovo
Effetti umani
Non sono geni simili regolano la durata della vita negli esseri umani? Sembra che lo fanno: mutazioni nel gene del recettore dell'insulina sono associate con la longevità in una coorte giapponese ; quelli che mettere in pericolo l'IGF-1, proteina funzione dei recettori sono comunemente visti in una popolazione di Ashkenazi centenari ebrei ; e le varianti genetiche  di FOXO  sono stati collegati alla longevità in diverse popolazioni di tutto il mondo.E andando indietro nella direzione opposta - ora sappiamo che la controparte verme gene WS riduce la durata della vita senza fine, quando inattivati, così come avviene negli esseri umani .Così l'umile C. elegans, verme leader nella ricerca sull'invecchiamento, proprio come si fa, rivela segreti per tante altre vie di ricerca biologica. Non ci resta che assemblare i pezzi del puzzle per esporre il quadro generale.Potrebbe essere questa la ricerca un giorno, tradotta in farmaci che rallentano il processo di invecchiamento? Oppure, ancora più importante, potrebbero le malattie della vecchiaia essere evitati? E 'certamente ragionevole ipotizzare che i farmaci che imitano gli effetti di insulina / IGF e le mutazioni FOXO , ad esempio, potrebbe avere questo effetto. Ma c'è ancora molto da conoscere la biologia di base di invecchiamento, se si vuole "curare" la vecchiaia.

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