IL-2 e farmaci anticorpali efficaci contro il melanoma adesso nei topi

Stimolando entrambi rami principali del sistema immunitario, ricercatori  del MIT sono stati in grado di arrestare la crescita di una forma molto aggressiva di melanoma nei topi.

Il sistema immunitario umano è pronta a entrare in azione al primo segno di un invasore straniero, ma spesso non riesce ad eliminare i tumori che derivano dalle cellule del corpo. Biologi che studiano il cancro sperano di sfruttare questo potere non sfruttato utilizzando un approccio noto come immunoterapia del cancro.

Orchestrare un attacco immunitario con successo contro i tumori si è dimostrato finora difficile, ma un nuovo studio del MIT suggerisce che tali terapie potrebbero essere migliorate, attivando contemporaneamente entrambi i rami del sistema immunitario. Finora, la maggior parte dei ricercatori si sono concentrati su una delle due strategie: attaccare i tumori con anticorpi, che attivano il sistema immunitario innato, o stimolando le cellule T, che costituiscono la spina dorsale del sistema immunitario adattativo

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Combinando questi approcci, la squadra MIT è stato in grado di arrestare la crescita di una forma molto aggressiva di melanoma, nei topi.

"Un anticorpo anti-tumorale è in grado di migliorare la terapia adottata da T-cellule in misura sorprendente,- afferma Dane Wittrup, professore di Ingegneria Chimica presso il MIT- queste due parti diverse della terapia immunitaria sono interdipendenti e sinergiche."

Wittrup, direttore associato di Koch Institute del MIT for Integrative Cancer Research e docente presso il Dipartimento di Ingegneria Biologica, è l'autore di un documento che descrive questo  lavoro sulla rivista Cancer Cell .Autori sono anche i laureati Eric Zhu e Cary Opel e recente destinatario di dottorato che è Shuning Gai.

Arruolare tutto il sistema immunitario

Farmaci anticorpo per il cancro, comprendono rituximab e Herceptin; si ritiene che lavorano legandosi alle proteine ​​tumorali e bloccando i segnali che inducano le cellule tumorali a dividersi in maniera incontrollata. Essi possono anche attirare l'attenzione di cellule appartenenti al sistema immunitario, come le cellule naturali killer, che possono distruggere le cellule tumorali.

Terapia adottata delle cellule T, invece, arruolano cellule T del corpo per attaccare i tumori. Miliardi di cellule T scorrono attraverso sangue della persona media in un dato momento, ciascuna specializzata per riconoscere diverse molecole. Tuttavia, molte proteine ​​tumorali non provocano l’attacco delle cellule T , quindi le cellule T vanno  rimosse dal paziente e programmate per attaccare una specifica molecola di tumore.

Wittrup ei suoi colleghi hanno fatto la scoperta che potrebbe generare due tipi di risposte immunitarie mentre stavano sperimentando il miglioramento delle prestazioni di una droga anticorpo con una molecola di segnalazione chiamata IL-2,

che aiuta a stimolare le risposte immunitarie.

Gli scienziati hanno provato questa strategia prima, e circa una dozzina di tali terapie sono passate attraverso i trial clinici di fase. Tuttavia, la maggior parte di questi sforzi sono falliti, anche se la combinazione anticorpo-IL-2 di solito funziona molto bene contro le cellule tumorali coltivate in laboratorio.

Il team del MIT si rese conto che questo fallimento potrebbe essere causato da tempi di consegna per IL-2. Quando si consegna alle cellule in un laboratorio, IL-2 funziona tutto intorno per un lungo tempo, amplificando la risposta delle cellule natural killer contro le cellule tumorali. Tuttavia, quando IL-2 viene iniettato nel flusso sanguigno di un paziente, i reni lo filtrano fuori entro un'ora.

Wittrup ei suoi colleghi hanno superato questo problema, fondendo IL-2 ad una parte di una molecola di anticorpo, che permette di circolare nel sangue molto più a lungo. Nei test su topi con una forma molto aggressiva di melanoma, i ricercatori hanno scoperto che potevano fermare la crescita del tumore, offrendo questa forma ingegnerizzata di IL-2, iniettato insieme a farmaci anticorpi, una volta alla settimana.

Sinergia immunitaria

Con  sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che le cellule T erano la componente più importante della risposta anti-tumorale indotta dalla combinazione anticorpo-IL-2. Credono che la sinergia delle cellule e citochine IL-2-indotte, e il trattamento di anticorpi, crea un ambiente che permette alle cellule T di attaccare più efficacemente.

"La risposta anticorpale innata, guidata, crea un ambiente tale che quando le cellule T vengono iniettate, possono uccidere il tumore. In sua assenza, -dice Wittrup - le cellule tumorali stabiliscono un ambiente in cui le cellule T non funzionano molto bene ".

Le cellule chiamate neutrofili, sono considerate la  "prima linea di difesa" del sistema immunitario perché reagiscono fortemente agli invasori stranieri che entrano nella pelle attraverso un infortunio taglio o altro, sono anche sorprendentemente importanti.

"Sono una forza molto potente nel vostro sistema immunitario, ma chi valuta i processi  in immunoterapia ,- dice Zhu -. non si concentra sui neutrofili. In realtà non li considerano come uno strumento efficace. Abbiamo sviluppato l'idea che, anche se le cellule T e le cellule natural killer sono importanti, forse stiamo dimenticando una parte del sistema immunitario, che è anche molto importante e potrebbe aiutarci a raggiungere i nostri obiettivi al fine di curare i tumori."

I ricercatori hanno  scoperto che quando vengono consegnati anticorpi-IL-2, alle cellule T mirate al tumore, le cellule T “adottate” e così trasferite,hanno  ucciso cellule tumorali con molto più successo, rispetto a quando sono state consegnate solo le cellule T. Nell’80- 90 per cento dei topi, i tumori sono scomparsi completamente; anche quando le cellule tumorali sono state reiniettate nei topi mesi dopo il trattamento iniziale, il loro sistema immunitario ha distrutto le cellule, impedendo la formazione di nuovi tumori.

Il team del MIT ,ma soprattutto la dottoranda Alice Tzeng ,hanno anche scoperto che la consegna di IL-2 legato a qualsiasi tipo di anticorpi, anche se l'anticorpo non ha come bersaglio una proteina presente sulla superficie delle cellule tumorali, sarebbe capace di fermare o rallentare la crescita del tumore, soprattutto se sono stati forniti ulteriori dosi, solo di anticorpi.  I ricercatori stanno ora esplorando proteine ​​aggiuntive che potrebbero essere aggiunti alla combinazione di IL-2 e anticorpi per rendere più efficace l'immunoterapia.                                                                                                    “Nel frattempo, -dice Wittrup - semplicemente dando pazienti un'esposizione prolungata a IL-2  si potrebbe migliorare l'efficacia dei farmaci anticorpi esistenti”.