Le ricerche sul batterio che potrebbe ridurre l'obesità

Interazione tra akkermansia muciniphila e epitelio intestinale per controllare l'obesità indotta dalla dieta
L'obesità e il diabete di tipo 2 sono caratterizzate da alterato microbiota intestinale, infiammazione, e la rottura della barriera intestinale. La composizione microbica e dei meccanismi di interazione che influenzano la funzione di barriera intestinale durante l'obesità e il diabete di tipo 2 non sono state chiarite.
Recentemente è stato isolato akkermansia muciniphila,

un batterio mucina-degradante che risiede nello strato di muco. La presenza di questo batterio è inversamente correlata con il peso corporeo nei roditori e nell'uomo. Uno studio ha dimostrato che l'abbondanza di A. muciniphila è diminuita negli obesi e topi diabetici di tipo 2. E’ stato anche osservato che l'alimentazione prebiotica normalizza l’abbondanza di A. muciniphila, che si correla con una migliore profilo metabolico. Il trattamento con A. muciniphila inverte l’alto contenuto di grassi, i disturbi metabolici dieta-indotta, tra cui l'aumento di massa-grassa, endotoxemia metabolica, infiammazione del tessuto adiposo e l'insulino-resistenza. Somministrazione di A. muciniphila aumenta i livelli intestinali degli endocannabinoidi che controllano l'infiammazione, la barriera intestinale, e la secrezione del peptide intestinale. Tutti questi effetti obbligatori con A. muciniphila  vitale perché il trattamento con calore delle cellule batteriche uccise non migliora il profilo metabolico e lo spessore dello strato di muco. In sintesi, oggi c’è una notevole comprensione dei complessi meccanismi di batteri (ad esempio, A. muciniphila) che disciplinano gli incroci con la flora intestinale. Il trattamento che utilizza questo colonizzatore del muco umano previene o tratta l'obesità e i disturbi metabolici associati.

 I peptidi antimicrobici, erano caratterizzati come spettatori nel tratto intestinale, oggi  il loro ruolo attivo nella fisiologia intestinale è ampiamente studiato. Ha ricevuto molta attenzione il mutualismo che esiste tra la flora intestinale e l'ospite. L'obesità e il diabete di tipo 2 sono caratterizzati da alterato microbiota intestinale, infiammazione  e rottura della barriera intestinale. L’associazione di obesità e diabete di tipo 2 produce aumento della permeabilità intestinale, che induce endotossemia metabolica e infiammazione metabolica. La flora intestinale è dimostrato che influenza tutto il corpo . Il metabolismo influenza il bilancio energetico, permeabilità intestinale, siero lipopolisaccaridi [cioè, endotossemia metabolica], e infiammazione metaboliche associate con l'obesità. La composizione microbica e gli esatti meccanismi d’interazione tra questi due partner che influenzano la funzione di barriera ospite-intestino e il metabolismo rimangono poco chiari. L'epitelio intestinale è l'interfaccia per l'interazione tra la flora intestinale e i tessuti dell'ospite. Questa barriera è dispersa dalla presenza di uno strato di muco e fattori immunitari  prodotte dal conduttore. Peptidi antimicrobici per l'immunità innata sono prodotte dalle cellule di Paneth. Effettori adattativi del sistema immunitario sono secreti nella penetrazione batterica del lume intestinale, come IgA, che limita il muco nell’ospite e il tessuto mucoso. Questi fattori immunitari consentono all'ospite di controllare le sue interazioni con flora intestinale e la forma delle sue comunità microbiche .Il sistema endocannabinoide è anche coinvolto nel controllo della barriera intestinale e nell’infiammazione. Uno dei lipidi (2-AG) in questo sistema, riduce l' endotoxemia metabolica e l' infiammazione sistemica. Un'altro potenzia gli effetti antinfiammatori di 2-AG . È importante porre l’accento che, (2-OG) stimola il rilascio di peptidi intestinali, come il glucagone-come peptide-1 (GLP-1) e glucagone-come peptide-2 (GLP-2), da L-cellule intestinali. Questi peptidi sono implicati , rispettivamente, nel controllo dell'omeostasi del glucosio e la funzione di barriera intestinale. Akkermansia Muciniphila

è  un batterio mucina-degradante che risiede nello strato di muco:  è il batterio umano dominante che colonizza abbondantemente quest’ambiente ricco di sostanze nutritive. Può rappresentare il 3-5% della comunità microbica in soggetti sani, e la sua abbondanza correla inversamente con il peso corporeo e il diabete di tipo 1 nei topi e nell'uomo.E’ stato recentemente scoperto che la somministrazione di prebiotici (come Oligofruttosio) a topi geneticamente obesi aumenta la abbondanza di A. muciniphila da ~100 volte . Tuttavia, le implicazioni dirette di A. muciniphila per l'obesità e il diabete di tipo 2 non sono stati determinate e i ruoli fisiologici che svolge nel corso di questi processi non sono del tutto noti.  La vicinanza di questo batterio all'epitelio intestinale umano sostiene l'ipotesi che A. muciniphila svolga un ruolo cruciale nel mutualismo tra la flora intestinale e di accoglienza, controllando la funzione barriera intestinale e altre funzioni fisiologiche e omeostatiche durante l'obesità e il diabete di tipo 2. E’ stato somministrato vivo o ucciso al calore, ai topi alimentati con una dieta ricca di grassi e si è indagato sulla barriera intestinale, l'omeostasi del glucosio, e il metabolismo del tessuto adiposo per verificare questa ipotesi.
L'abbondanza di A. muciniphila era 3.300 volte inferiore nei topi obesi leptina-deficiente che nelle loro masse magre .C’è una diminuzione di 100 volte di questo batterio in topi high-grasso-fed (HF).Il trattamento prebiotico ne restaura livelli basali migliorando sia l’endotossemia metabolica che i disturbi associati con HF- indotta da dieta e correlata all’ obesità. I prebiotici (oligofruttosio) rimemorizzano completamente i conteggi di questo batterio . La somministrazione di prebiotici in topi HF-fed, abolisce l’endotossemia metabolica, normalizza la sottopopolazione dei macrofagi , cioè la frazione principale di aumento dei macrofagi tissutali nell'obesità. La somministrazione di prebiotici riduce la massa grassa totale, la massa dei diversi cuscinetti adiposi (mesenterica, e dell'epididimo), e il peso corporeo . Tutti sono risultati segnali significativamente e inversamente correlati con l’abbondanza del batterio. Tuttavia, il ruolo della mancanza di A. muciniphila nei meccanismi molecolari che sottintendono alla varia insorgenza di questi disturbi non è stato dimostrato, e anche se una maggiore abbondanza di A. muciniphila inverte questi disturbi occorrono altre analisi. Il batterio è stato somministrato per via orale per controllare o topi HF-alimentati per 4 settimane per rispondere a diversi quesiti.
Dieta HF altera la composizione della flora intestinale, ma il batterio non è fondamentale nell’indurre significativi cambiamenti. Trattamento con A. muciniphila è associato con un suo aumento e la sua abbondanza nel contenuto cecale di topi .Una dieta HF cambia significativamente la flora intestinale, mentre il trattamento A. muciniphila non modifica questo profilo .

Sempre il batterio in questione migliora disordini metabolici in topi obesi dalla dieta indotta , normalizza i fattori della dieta-indotta: endotoxemia metabolica, adiposità, e il marcatore del tessuto adiposo. Analogamente il peso corporeo, mediante trattamento con questo batterio si riduce e migliora la composizione corporea (cioè, la massa grassa/rapporto massa magra) , senza variazioni di assunzione di cibo. Il trattamento sempre con questo batterio rovescia completamente l’iperglicemia dalla dieta digiuno indotta e, l'indice di resistenza all'insulina è stata analogamente ridotto dopo tale trattamento: quindi un ruolo chiave per A. muciniphila in funzione di barriera intestinale, riduzione d’ infiammazione metabolica, e deposito di grasso che avrebbe un impatto sul metabolismo del tessuto adiposo. A. muciniphila controlla il deposito di grasso, il metabolismo del tessuto adiposo e,  l'omeostasi del glucosio.

Esercita effetti minori sui peptidi antibatterici contenuti nei livelli di ileo e dell’IgA con le feci. La mucosa intestinale contribuisce al mantenimento della barriera intestinale secernendo peptidi antimicrobici per l'immunità innata che sono prodotti dalle cellule Paneth.                                                                                                                                                              L’abbondanza di A. muciniphila  diminuisce, in topi obesi

Topi obesi

e diabetici e il trattamento prebiotico restaura i suoi livelli basali, invertendo, l’endotossemia metabolica e disturbi correlati. (A. muciniphila  contrasta anche l’infiltrazione dei macrofagi nel tessuto adiposo, migliora l’omeostasi del glucosio e il metabolismo del tessuto adiposo, fattori indotti dalla dieta nei topi obesi, senza modificare la composizione flora intestinale. L’IgA in campioni fecali e’ fattore adattivo del sistema immunitario. Livelli di IgA fecali non vengono colpiti dai trattamenti col batterio , suggerendo che  controlla la funzione di barriera nell’intestino con altri meccanismi di segnalazione epiteliale . Comporta però l’aumento di endocannabinoide  contenuto nell'ileo: c’è un legame tra flora intestinale e il tono endocannabinoide nel sistema intestinale e dimostrato anche un collegamento diretto tra acilgliceroli (endocannabinoidi) e la funzione barriera intestinale.

A. muciniphila neutralizza, la barriera mucosa eretta nel colon, dalla dieta indotta, durante l'obesità. Le interazioni tra il microbiota intestinale e lo strato di muco sono sistemi dinamici che influenzano il muco come barriera biologica: si è dimostrato un 46% diluenti strato di muco nei topi HF-fed, e il trattamento col batterio suindicato contrastava questa diminuzione. A. muciniphila deve essere vivo per esercitare i suoi effetti metabolici e, si è confrontato l'impatto generato dalla somministrazione di A. muciniphila vivo, con quello di A. muciniphila, ucciso dal calore. Con la somministrazione di A. muciniphila vivo si contrasta l’endotossemia indotta dalla dieta metabolica, lo sviluppo della massa grassa, e l’alterata metabolismo,nel tessuto adiposo, effetti non osservati dopo la somministrazione di A. muciniphila,ucciso dal calore. A. muciniphila vivo e vitale riduce significativamente i livelli di glucosio plasmatico, mentre A. muciniphila ,ucciso dal calore, evidenzia un intolleranza al glucosio simile a quella dei topi alimentati HF. A. muciniphilia vitale,  sviluppa la sua colonizzazione e restaura la barriera intestinale, gli endocannabinoidi intestinali, nei topi obesi da dieta-indotta.

L'obesità indotta dalla dieta HF è associabile a cambiamenti nella composizione flora intestinale ma, i peptidi antimicrobici in ileo non sono influenzati dai trattamenti. Il trattamento prebiotico (oligofruttosio) restaura in abbondanza A. muciniphila, creando una migliore barriera intestinale e migliora i parametri metabolici. Tuttavia, i meccanismi responsabili per la fioritura del batterio causata dalla somministrazione del prebiotico non sono chiari. A. muciniphila non cresce su supporti di oligofruttosio arricchiti (in vitro), quindi vi contribuiscono interazioni da incroci complessi di alimentazione. La somministrazione in ratti di oligofruttosio aumenta il numero di cellule caliciformi e lo spessore dello strato di muco . L’alimentazione con oligofruttosio aumenta A. muciniphila fornendo la principale fonte di energia per questo batterio ma, se favorisce la sua crescita o se l'incremento di A. muciniphila aumenta la produzione di muco e la sua degradazione, restano ancora da dimostrare. Oligofruttosio induce specifici cambiamenti nei batteri intestinali e incroci di alimentazione promuovono la crescita di A. muciniphila. A. muciniphila vitale, controlla la funzione intestinale di barriera, la memoria di massa grassa, e l'omeostasi del glucosio negli obesi e in topi diabetici di tipo 2 attraverso diversi meccanismi. Sono importanti batteri selezionati [cioè, Lactobacillus spp, Bifido bacterium spp, e Bacteroides uniformis] sullo sviluppo della massa grassa durante l'obesità indotta dalla dieta, ma gli scopi di questi studi erano puntati su altri obiettivi. I probiotici sono meno opportuni per il contatto diretto con la mucosa, ma A. muciniphila può indurre risposta degli ospiti differenziali a causa del più intensivo contatto con la mucosa dell'ospite e difatti il batterio induce risposte dell'ospite specifiche rispetto ad altri microbi.

Si tratta di un batterio Gram-negativo (cioè, contiene LPS) che costituisce il 3-5% della comunità microbica intestinale. E’ assente una relazione diretta tra l'abbondanza di batteri Gram-negativi all'interno dell'intestino e l’endotossemia metabolica (causata da siero LPS), perché la colonizzazione dell'intestino, provocata da A. muciniphila diminuisce l’endotossemia metabolica, derivante da una dieta HF.  Quindi A. muciniphila regola la funzione di barriera intestinale a diversi livelli. L’obesità si associa ad una riduzione dello spessore di muco, supportando a  sua volta un successivo meccanismo di aumento della permeabilità intestinale (cioè, l’endotossemia metabolica),  caratteristica tipica dell’obesità e, disturbi associati. Il batterio del quale si parla, ripristina lo strato di muco, e contribuisce alla riduzione di metendotossemia , comportamento osservato durante questo  trattamento. A. muciniphila vitale induce questi effetti .A. muciniphila vitale all'interno dello strato di muco è meccanismo fondamentale nel controllo del fatturato muco-ospite  e migliora la funzione barriera intestinale. Tuttavia, non si escludono ulteriori meccanismi. La somministrazione di A. muciniphila aumenta i livelli 2-AG intestinale e il livello 2-AG maggiorato, osservato dopo trattamento con A. muciniphila, contribuisce alla riduzione dell’infiammazione. L’induzione di questi endocannabinoidi, dopo trattamento con A. muciniphila, costituisce l'evento molecolare che lega queste caratteristiche metaboliche e giustifica ulteriori indagini. Il ripristino della fisiologica abbondanza di A. muciniphila riduce nel corpo , lo sviluppo della massa grassa, e l’hyperglycemia a digiuno, senza influenzare l'assunzione di cibo. La variazione di accumulo dell'energia si spiega con la normalizzazione dell’adipogenesi nel tessuto adiposo e l’ossidazione degli acidi grassi. Alti livelli circolanti di LPS inibiscono la differenziazione del tessuto adiposo e la lipogenesi, contribuendo in tal modo al metabolismo del tessuto adiposo alterato, che caratterizza l'obesità .

A. muciniphila ripristina la funzione di barriera intestinale e contribuisce a normalizzare la metaendotossemia metabolica e il metabolismo del tessuto adiposo e infine induce una migliore tolleranza al glucosio e la riduzione della produzione epatica di glucosio endogeno.