Scoperte le associazioni genetiche con l'obesità
Gli adipociti o cellule di grasso nel corpo umano |
Analizzando
il circuito cellulare alla base della più forte associazione genetica con
l'obesità, un team di ricercatori del MIT e dell’Harvard Medical School ha
svelato un nuovo percorso che controlla il metabolismo umano richiedendo ai
nostri adipociti o cellule di
grasso, di immagazzinare il grasso o di bruciarlo via.
L'obesità è una delle più grandi sfide di
salute pubblica del 21 ° secolo. Colpisce
più di 500 milioni di persone in tutto il mondo, e costa almeno 200 miliardi di $ ogni anno, solo negli Stati
Uniti , e contribuisce a disturbi potenzialmente fatali come le malattie
cardiovascolari, il diabete di tipo 2 e il cancro.
Ora
ci può essere un nuovo approccio per prevenire e curare l'obesità, grazie ad
uno studio condotto da ricercatori del MIT e della Harvard Medical School. Analizzando il circuito cellulare alla
base della più forte associazione genetica con l'obesità, si è svelato un nuovo
percorso che controlla il metabolismo umano richiedendo ai nostri adipociti o
cellule di grasso, di immagazzinare il grasso o di bruciarlo via.
"L'obesità è tradizionalmente vista,- dice
Manolis Kellis, professore d’informatica e membro di Computer Science del MIT e
Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) e del Broad Institute - come il
risultato di uno squilibrio tra la quantità di cibo che mangiamo e quanto ci
esercitiamo, ma questa visione ignora il contributo della genetica al
metabolismo di ogni individuo".
Il nuovo meccanismo genetico trovato
La
più forte associazione con l'obesità, risiede in una regione di un gene noto
come "FTO", centro di
controllo intenso fin dalla sua scoperta nel 2007. Tuttavia, studi precedenti
non sono riusciti a trovare un meccanismo per spiegare le differenze genetiche presenti nella regione che porta a obesità.
"Molti
studi hanno cercato di collegare la regione FTO, -dice Melina
Claussnitzer, professore presso CSAIL e istruttore in medicina al Beth
Israel Deaconess Medical Center e dell’Harvard Medical School - con circuiti
cerebrali che controllano l'appetito o la propensione all’esercizio fisico . I nostri risultati indicano che la
regione associata all’obesità agisce principalmente nelle cellule progenitrici
degli adipociti, in modo indipendente dal cervello."
Per
riconoscere i tipi di cellule in cui la regione obesità-associata può agire, sono
stati utilizzati annotazioni d’interruttori di comando genomici in più di 100
tessuti e tipi di cellule. Si
sono trovate prove di un importante quadro di controllo nelle cellule
progenitrici degli adipociti umani,
suggerendo che le differenze genetiche possono influenzare il funzionamento dei
depositi di grasso umano.
Per
studiare gli effetti delle differenze genetiche in adipociti, sono stati raccolti campioni di tessuto adiposo da
europei sani che trasportano sia il rischio
o la versione non a rischio
della regione. Si è scoperto che la versione “rischio”, attiva una regione di controllo importante nelle cellule
progenitrici degli adipociti, ed è su
due geni distanti, irx3 e IRX5.
Controllo della termogenesi
Esperimenti
di follow-up hanno fatto emergere che irx3
e IRX5 agiscono nel controllo di
un processo noto come termogenesi,
per cui gli adipociti dissipano
energia sotto forma di calore, invece di conservarla come grasso. La termogenesi
può essere scatenata da esercizio fisico, dieta, o l'esposizione al freddo, e
accade sia in adipociti bruni ricchi
di mitocondri che sono evolutivamente legati al muscolo, e negli adipociti beige che sono invece
legati agli adipociti
bianchi-immagazzinatori di energia.
"I
primi studi di termogenesi si sono
concentrati principalmente sul grasso bruno, -dice Claussnitzer -, che svolge un ruolo importante nei topi, ma in pratica inesistente negli adulti umani. Questo nuovo percorso controlla invece
la termogenesi delle più abbondanti riserve
di grasso bianche, e la sua associazione con l'obesità genetica indica che colpisce
l'equilibrio energetico globale negli esseri umani."
I
ricercatori hanno previsto che una differenza genetica di un solo nucleotide è
responsabile per l'associazione obesità. Nei
soggetti a rischio, una timina (T) è
sostituita da una citosina (C) come base
nucleotidica, che interrompe la repressione della regione di controllo e
accende irx3 e IRX5. Questo poi spegne
la termogenesi, con conseguente
accumulo di lipidi e, infine, l'obesità.
Modificando
la posizione di un singolo nucleotide utilizzando il CRISPR / sistema Cas9 - tecnologia
che permette ai ricercatori di apportare modifiche precise a una sequenza di
DNA - i ricercatori hanno potuto passare tra le firme magre e obese in
pre-adipociti umani. La commutazione C per una T in
individui a rischio,ha spento irx3 e
IRX5, restaurando la termogenesi a
livelli non a rischio, e spento i geni di stoccaggio dei lipidi.
"Conoscere
la variante causale sottostante e l’associazione obesità, -dice Kellis - può consentire un editing somatico
del genoma come modalità terapeutica per gli individui con l'allele rischio. Ancora
più importante, i circuiti cellulari scoperti possono permetterci di comporre
un interruttore generale metabolico per gli individui sia a rischio e non a
rischio, per contrastare fattori ambientali, stili di vita, o collaboratori
genetici all'obesità."
Il successo riscontrato in cellule umane e di topo
I
ricercatori hanno dimostrato che possono manipolare questo nuovo percorso per
invertire le firme di obesità in entrambe le cellule umane e topi.
Nelle
cellule adipose primarie sia di
soggetti a rischio o di soggetti non a rischio, modificando l'espressione di
un’irx3 o IRX5, viene commutata la
funzione degli adipociti bianchi per
lo stoccaggio dell'energia e le funzioni degli adipociti beige - brucia energia.
Allo
stesso modo, la repressione d’irx3
negli adipociti di topo produce cambiamenti drammatici nel bilancio energetico
di tutto il corpo, con conseguente riduzione del peso corporeo e di tutte le
maggiori riserve di grasso, e completa la resistenza a una dieta ricca di
grassi.
"Manipolando
questo nuovo percorso, - spiega Kellis
- potremmo passare da un accumulo di energia e programmi di dissipazione di
energia sia a livello cellulare e a livello di organismo, fornendo una nuova
speranza per una cura contro l'obesità".
I
ricercatori stanno ora stabilendo collaborazioni nelle università e
nell'industria per tradurre le loro scoperte in terapie anti obesità. Questo approccio viene anche
utilizzato come modello per comprendere
i circuiti di altre regioni associate alle malattie nel genoma umano.
La
scoperta può diventare un futuro “tour de force”, secondo Evan Rosen, professore di medicina presso l’Harvard Medical School,
non coinvolto nella ricerca.
"I
ricercatori hanno presentano una rivelazione completa, -spiega Rosen - di come funziona davvero un
allele di rischio genetico in una regione non codificante del genoma. E 'davvero uno straordinario pezzo di
scienza, e fornisce un modello sul modo, come dovremmo avvicinarci a queste
varianti genetiche in tutte le aree di malattia."
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