mercoledì 2 settembre 2015

Scoperte le associazioni genetiche con l'obesità

Gli adipociti o cellule di grasso nel corpo umano
Analizzando il circuito cellulare alla base della più forte associazione genetica con l'obesità, un team di ricercatori del MIT e dell’Harvard Medical School ha svelato un nuovo percorso che controlla il metabolismo umano richiedendo ai nostri adipociti o cellule di grasso, di immagazzinare il grasso o di bruciarlo via.
L'obesità è una delle più grandi sfide di salute pubblica del 21 ° secolo. Colpisce più di 500 milioni di persone in tutto il mondo, e costa almeno  200 miliardi di $ ogni anno, solo negli Stati Uniti , e contribuisce a disturbi potenzialmente fatali come le malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2 e il cancro.
Ora ci può essere un nuovo approccio per prevenire e curare l'obesità, grazie ad uno studio condotto da ricercatori del MIT e della Harvard Medical School. Analizzando il circuito cellulare alla base della più forte associazione genetica con l'obesità, si è svelato un nuovo percorso che controlla il metabolismo umano richiedendo ai nostri adipociti o cellule di grasso, di immagazzinare il grasso o di bruciarlo via.
"L'obesità è tradizionalmente vista,- dice Manolis Kellis,  professore d’informatica e  membro di Computer Science del MIT e Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) e del Broad Institute - come il risultato di uno squilibrio tra la quantità di cibo che mangiamo e quanto ci esercitiamo, ma questa visione ignora il contributo della genetica al metabolismo di ogni individuo".
Il nuovo meccanismo genetico trovato
La più forte associazione con l'obesità, risiede in una regione di un gene noto come "FTO", centro di controllo intenso fin dalla sua scoperta nel 2007. Tuttavia, studi precedenti non sono riusciti a trovare un meccanismo per spiegare le differenze genetiche  presenti nella regione che porta a obesità.
"Molti studi hanno cercato di collegare la regione FTO, -dice Melina Claussnitzer, professore presso CSAIL e istruttore in medicina al Beth Israel Deaconess Medical Center e dell’Harvard Medical School - con circuiti cerebrali che controllano l'appetito o la propensione all’esercizio fisico . I nostri risultati indicano che la regione associata all’obesità agisce principalmente nelle cellule progenitrici degli adipociti, in modo indipendente dal cervello."
Per riconoscere i tipi di cellule in cui la regione obesità-associata può agire, sono stati utilizzati annotazioni d’interruttori di comando genomici in più di 100 tessuti e tipi di cellule. Si sono trovate prove di un importante quadro di controllo nelle cellule progenitrici degli adipociti umani, suggerendo che le differenze genetiche possono influenzare il funzionamento dei depositi di grasso umano.
Per studiare gli effetti delle differenze genetiche in adipociti, sono stati raccolti campioni di tessuto adiposo da europei sani che trasportano sia il rischio o la versione non a rischio della regione. Si è  scoperto che la versione “rischio”, attiva una regione di controllo importante nelle cellule progenitrici degli adipociti,  ed è su due geni distanti, irx3 e IRX5.
Controllo della termogenesi
Esperimenti di follow-up hanno fatto emergere che irx3 e IRX5 agiscono nel controllo di un processo noto come termogenesi, per cui gli adipociti dissipano energia sotto forma di calore, invece di conservarla come grasso. La termogenesi può essere scatenata da esercizio fisico, dieta, o l'esposizione al freddo, e accade sia in adipociti bruni ricchi di mitocondri che sono evolutivamente legati al muscolo, e negli adipociti beige che sono invece legati agli adipociti bianchi-immagazzinatori di energia.
"I primi studi di termogenesi  si sono concentrati principalmente sul grasso bruno, -dice Claussnitzer -, che svolge un ruolo importante nei topi, ma  in pratica inesistente negli adulti umani. Questo nuovo percorso controlla invece la termogenesi delle più abbondanti riserve di grasso bianche, e la sua associazione con l'obesità genetica indica che colpisce l'equilibrio energetico globale negli esseri umani."
I ricercatori hanno previsto che una differenza genetica di un solo nucleotide è responsabile per l'associazione obesità. Nei soggetti a rischio, una timina (T) è sostituita da una citosina (C) come base nucleotidica, che interrompe la repressione della regione di controllo e accende irx3 e IRX5. Questo poi spegne la termogenesi, con conseguente accumulo di lipidi e, infine, l'obesità.
Modificando la posizione di un singolo nucleotide utilizzando il CRISPR / sistema Cas9 - tecnologia che permette ai ricercatori di apportare modifiche precise a una sequenza di DNA - i ricercatori hanno potuto passare tra le firme magre e obese in pre-adipociti umani. La commutazione C per una T in individui a rischio,ha spento irx3 e IRX5, restaurando la termogenesi a livelli non a rischio, e spento i geni di stoccaggio dei lipidi.
"Conoscere la variante causale sottostante e l’associazione obesità, -dice Kellis - può consentire un editing somatico del genoma come modalità terapeutica per gli individui con l'allele rischio. Ancora più importante, i circuiti cellulari scoperti possono permetterci di comporre un interruttore generale metabolico per gli individui sia a rischio e non a rischio, per contrastare fattori ambientali, stili di vita, o collaboratori genetici all'obesità."
Il successo riscontrato in cellule umane e di topo
I ricercatori hanno dimostrato che possono manipolare questo nuovo percorso per invertire le firme di obesità in entrambe le cellule umane e topi.
Nelle cellule adipose primarie sia di soggetti a rischio o di soggetti non a rischio, modificando l'espressione di un’irx3 o IRX5, viene  commutata la funzione degli adipociti bianchi per lo stoccaggio dell'energia e le funzioni degli adipociti beige - brucia energia.
Allo stesso modo, la repressione d’irx3 negli adipociti di topo produce cambiamenti drammatici nel bilancio energetico di tutto il corpo, con conseguente riduzione del peso corporeo e di tutte le maggiori riserve di grasso, e completa la resistenza a una dieta ricca di grassi.
"Manipolando questo nuovo percorso, - spiega Kellis - potremmo passare da un accumulo di energia e programmi di dissipazione di energia sia a livello cellulare e a livello di organismo, fornendo una nuova speranza per una cura contro l'obesità".
I ricercatori stanno ora stabilendo collaborazioni nelle università e nell'industria per tradurre le loro scoperte in terapie anti obesità.  Questo approccio viene anche utilizzato come  modello per comprendere i circuiti di altre regioni associate alle malattie nel genoma umano.
La scoperta può diventare un futuro “tour de force”, secondo Evan Rosen, professore di medicina presso l’Harvard Medical School, non coinvolto nella ricerca.
"I ricercatori hanno presentano una rivelazione completa, -spiega Rosen - di come funziona davvero un allele di rischio genetico in una regione non codificante del genoma. E 'davvero uno straordinario pezzo di scienza, e fornisce un modello sul modo, come dovremmo avvicinarci a queste varianti genetiche in tutte le aree di malattia."


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