venerdì 15 aprile 2016

Guardiani del cervello rimuovono i neuroni morti

I cosiddetti "guardiani del cervello" rimuovono i neuroni morenti: In un nuovo studio, gli scienziati mostrano come funzionano recettori immunitari su cellule cerebrali chiaramente morte  e disfunzionali e come potrebbero essere gli obiettivi per il trattamento di malattie neurodegenerative


Con l'adolescenza, il cervello contiene già la maggior parte dei neuroni che si avranno per il resto della tua vita. Ma in alcune regioni continuano a crescere nuove cellule nervose - e dunque richiedono i servizi di sentinelle cellulari,
Gli scienziati Salk  hanno dimostrato che due recettori delle cellule immunitarie, chiamate Mer e Axl, sono responsabili della distruzione di cellule cerebrali morte o disfunzionali. Un accumulo di cellule morte (macchie verdi) è visto nella zona subventricolare (SVZ) - una regione neurogena - del cervello in un topo privo di recettori Mer e Axl. ( La colorazione  "blu" segna tutte le cellule) Non ci sono macchie verdi indagando nel SVZ di un topo normale.
 ovverossia di cellule immunitarie specializzate che mantengono il cervello sicuro , sbarazzandosi di cellule morte o disfunzionali.


Ora, gli scienziati hanno scoperto a Salk una sorprendente attività: sia che stanno per morire e che si tratti di neuroni morti vengono spazzati via, e hanno individuato gli interruttori cellulari specifici che sono fondamentali per questo processo. 
"Si è scoperto che i  recettori sulle cellule immunitarie del cervello sono di vitale importanza per entrambi gli stati sani e feriti, -dice Greg Lemke,  professore di neurobiologia molecolare Salk e titolare della cattedra Françoise Gilot-Salk . Questi recettori potrebbero essere potenziali bersagli terapeutici per malattie neurodegenerative o legate a disturbi infiammatori, come il morbo di Parkinson."
Due decenni fa, il laboratorio Lemke ha scoperto che le cellule immunitarie esprimono molecole critiche chiamate recettori TAM, e da allora è diventato un punto di riferimento per la ricerca sul cancro autoimmuni e in molti laboratori. Due dei recettori TAM, soprannominati Mer e Axl, aiutano le cellule immunitarie chiamate macrofagi  e agiscono come spazzini, identificando e consumando gli oltre 100 miliardi di cellule morte che vengono generati in un corpo umano ogni giorno.
Per questo studio, il team si è chiesto se Mer e Axl  fanno lo stesso lavoro nel cervello. Un tipo di macrofagi specializzati del sistema nervoso centrale chiamati microglia costituiscono circa il 10 per cento delle cellule del cervello, dove rilevano, rispondono alle sollecitazioni esterne e distruggono gli agenti patogeni. I ricercatori hanno rimosso Axl e Mer nelle microglia di topi sani. Con  sorpresa, hanno scoperto che l'assenza dei due recettori ha provocato un grande mucchio di cellule morte, ma non ovunque nel cervello. Questi cadaveri cellulari sono stati visti solo nelle piccole regioni in cui - si osserva -  la produzione di nuovi neuroni : la neurogenesi.
Molte cellule muoiono normalmente durante la neurogenesi adulta, ma sono subito divorati dalla microglia. "E 'molto difficile da individuare anche una sola cellula morta in un cervello normale, perché sono così efficiente riconosciuti e liquidati dalla microglia,- spiega Paqui G. Través- ma nelle regioni neurogeni di topi privi di Mer e Axl, sono state rilevate molte di queste cellule".
Quando i ricercatori hanno esaminato più da vicino come codifica questo processo le nuova crescita di neuroni in microglia di topi mancanti Mer e Axl, hanno notato qualcosa di diverso interessante. I nuovi neuroni che migrano al bulbo olfattivo, o al centro  dell'odore , aumentano drammaticamente senza Axl e Mer intorno. Topi privi dei recettori TAM hanno avuto un aumento del 70 per cento in cellule recentemente generate nel bulbo olfattivo di topi normali.
Come - e in che misura - questa nuova crescita neurale incontrollata colpisce il sensodell'odore in un topo non è ancora noto, secondo Lemke, anche se è una zona  che sarà esplorata in laboratorio . Ma il fatto che così tante cellule nervose più di vita erano in grado di migrare nel bulbo olfattivo, in assenza dei recettori suggerisce che Mer e A xl hanno un altro ruolo oltre a cancellare le cellule morte - essi possono effettivamente colpire  anche bersagli viventi, come  cellule  funzionalmente compromesse.
"Sembra come se una frazione significativa di morte cellulare  -dice Lemke- nelle regioni neurogeniche non è dovuta a morte intrinseca delle cellule, ma piuttosto è il risultato operato dalla stessa microglia , che uccide una frazione delle cellule in evoluzione . In altre parole, alcuni di questi progenitori neuronali neonati sono in realtà mangiati vivi."
"Questo non è -aggiunge Lemke-  necessariamente una cosa negativa nel cervello sano" Il cervello produce più neuroni di quello che può utilizzare e quindi distrugge di nuovo le cellule che non sono necessarie. Tuttavia, in un cervello infiammato o malato, la distruzione delle cellule viventi potrebbe ritorcersi contro.
Il laboratorio Lemke ha fatto ancora una serie di esperimenti per comprendere il ruolo dei recettori TAM nella malattia: hanno osservato l'attività di Axl e Mer in un modello murino della malattia di Parkinson. Questo modello produce una proteina umana presente in una forma ereditaria della malattia che comporta una lenta degenerazione del cervello. Il team ha visto che Axl era molto più attivo in questo ambiente, in linea con altri studi che dimostrano come l'aumento di Axl è un indicatore affidabile di infiammazione nei tessuti.
E' stata una sorpresa togliendo Axl e Mer dai topi col morbo di Parkinson. Invece di registrare un peggioramento rispetto ai topi con la malattia, ma con una microglia normale, i topi mancanti  di Axl e Mer in realtà hanno vissuto più a lungo. Ciò può essere perché Axl e Mer hanno come bersaglio e distruggono i neuroni malati o, disfunzionali. In presenza di malattie, ci potrebbero essere più neuroni disfunzionali del normale, così Axl e Mer possono essere spinti ad operare la distruzione di troppi neuroni, in effetti accelerando la malattia.
"Sembra che siamo in grado di modificare -dice Lawrence Fourgeaud- , il decorso della malattia in un modello animale, manipolando Axl e Mer. Ma il team dei ricercatori avverte che la ricerca deve essere fatta per determinare se modulando i recettori TAM potrebbe essere una valida terapia per malattie neurodegenerative che coinvolgono la microglia.
Altri ricercatori erano Yusuf Tufail, Humberto Leal-Bailey, Erin D. Lew, Patrick G. Burrola, Perri Callaway, Anna Zagórska e Axel Nimmerjahn del Salk Institute; e Carla V. Rothlin della Yale University School of Medicine.Per una ricerca sostenuta dal National Institutes of Health, il Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, l'Howard Hughes Medical Institute, e le Nomis, HN e Frances C. Berger, Fritz B. Burns, HKT, Waitt, Rita Allen, e Hearst fondazioni.

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