Le incredibili opzioni che offre la ribonucleasi per battere i tumori

Nei test con cellule tumorali umane, si è scoperto che due farmaci (trametinib e dabrafenib) somministrati insieme uccidono le cellule molto più efficacemente di quanto entrambi i farmaci facciano da soli. La combinazione potrebbe anche aiutare a prevenire che i tumori sviluppino la resistenza ai farmaci. Quindi questa nuova ricerca suggerisce che la combinazione di inibitori della chinasi con farmaci sperimentali noti come ribonucleasi porterebbe a risultati migliori. .

     

Una classe di farmaci antitumorali chiamati inibitori della proteina chinasi è uno dei trattamenti più efficaci per il melanoma. Tuttavia, in molti casi, i tumori diventano resistenti ai farmaci e causano una ricaduta nel paziente.

La nuova ricerca del MIT suggerisce che la combinazione di inibitori della chinasi

con farmaci sperimentali noti come ribonucleasi potrebbe portare a risultati migliori. Nei test con cellule tumorali umane, i ricercatori hanno scoperto che i due farmaci somministrati insieme uccidono le cellule molto più efficacemente di quanto entrambi i farmaci facciano da soli. “La combinazione potrebbe anche aiutare a prevenire che i tumori sviluppino resistenza ai farmaci, -dice Ronald Raines, professore di chimica di Firmenich al MIT”.

"Abbiamo scoperto, -dice Raines- che questo farmaco di ribonucleasi potrebbe essere associato in modo favorevole ad altri agenti chemioterapici del cancro, e non solo, l'accoppiamento ha avuto un senso logico in termini di biochimica sottostante".

Raines è l'autore dello studio, assieme a Trish Hoang, un ex studente laureato presso l'Università del Wisconsin a Madison, autore principale dello studio.

Collegamento inaspettato

Le ribonucleasi

Ribonucleasi

sono enzimi prodotti da tutte le cellule umane che distruggono le molecole di RNA. Degradano l'RNA cellulare

RNA cellulare

che non è più necessario e aiutano a difendersi dall'RNA virale. A causa della capacità delle ribonucleasi di uccidere le cellule danneggiando il proprio RNA, Raines ha lavorato allo sviluppo di questi enzimi come farmaci antitumorali per circa due decenni.

In laboratorio ha anche studiato la proteina che si è evoluta per aiutare le cellule a difendersi dalle ribonucleasi, che può essere molto distruttiva se non controllata. Questa proteina, chiamata inibitrice della ribonucleasi, si lega alle ribonucleasi con un'emivita di almeno tre mesi: la più forte interazione naturale che lega le proteine ​​mai registrata. "Ciò significa, -ha affermato Raines- che se la ribonucleasi dovesse invadere le cellule, esiste un sistema difensivo incredibile".

Per creare un farmaco di ribonucleasi per la sperimentazione, i ricercatori hanno modificato questo metodo in modo tale che gli inibitori della ribonucleasi non si leghino strettamente - l'emivita dell'interazione è solo di pochi secondi. Una versione di questo farmaco è ora in uno studio clinico di fase 1, in cui ha stabilizzato la malattia in circa il 20% dei pazienti.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto un collegamento inatteso tra ribonucleasi ed enzimi chiamati proteina - chinasi  (gli obiettivi degli inibitori delle proteina - chinasi), che li ha portati a scoprire che i due farmaci possono uccidere le cellule tumorali molto meglio se usati insieme rispetto a uno solo .

La scoperta avvenne quando Hoang decise di provare a produrre la proteina inibitrice della ribonucleasi in cellule umane invece che in E.coli, che normalmente il laboratorio di Raines usa per produrre la proteina. Ha scoperto che la versione prodotta dalle cellule umane, sebbene identica nella sequenza di amminoacidi alla proteina prodotta dai batteri, si lega a ribonucleasi 100 volte più forte. Ciò ha aumentato l'emivita dell'interazione da mesi a decenni - una forza legante le proteine ​​precedentemente sconosciuta.

I ricercatori hanno ipotizzato che le cellule umane modificassero in qualche modo l'inibitore in un modo che lo rendesse più stretto. I loro studi hanno rivelato che, in effetti, l'inibitore prodotto da cellule umane aveva gruppi fosfato aggiunti ad esso. Questa "fosforilazione" ha reso l'inibitore legato molto più forte di quanto chiunque avesse precedentemente sospettato.

I ricercatori hanno anche scoperto che la fosforilazione veniva effettuata da protein chinasi che fanno parte di una via di segnalazione cellulare chiamata ERK. Questo percorso, che controlla il modo in cui le cellule rispondono ai fattori di crescita, è spesso iperattivo nelle cellule tumorali. Gli inibitori della proteina chinasi

Inibitore della proteina chinasi

, rispettivamente trametinib e dabrafenib, usati per trattare il melanoma, possono bloccare la via ERK.

"Questo è stato un incrocio fortuito di due diverse strategie, perché abbiamo pensato , -dice Raines- che se potessimo usare questi farmaci per frenare la fosforilazione dell'inibitore della ribonucleasi, allora potremmo rendere le ribonucleasi più potenti nell'uccidere le cellule tumorali".

Combattere la resistenza

Test di cellule di melanoma umano hanno supportato questa idea. La combinazione di un inibitore della chinasi più una ribonucleasi era molto più letale per le cellule tumorali e i farmaci erano efficaci a concentrazioni più basse. L'inibitore della chinasi ha impedito all'inibitore di ribonucleasi di essere fosforilato, rendendolo più debole e consentendo alla ribonucleasi più libertà di svolgere la sua funzione e distruggere l'RNA.

Se lo stesso vale per i pazienti umani, questo approccio potrebbe portare a effetti collaterali ridotti e una minore probabilità che le cellule tumorali diventino resistenti ai farmaci, afferma Raines. I ricercatori ora sperano di testare questa combinazione di farmaci nei topi, come un passo verso test della combinazione in studi clinici.

"Speriamo di poter esplorare le relazioni con alcune delle molte aziende farmaceutiche , -afferma Raines- che sviluppano inibitori del pathway ERK, per collaborare e utilizzare il nostro farmaco di ribonucleasi in concerto con gli inibitori della chinasi".

I ricercatori hanno anche progettato topi che non producono ribonucleasi, che intendono utilizzare per studiare ulteriormente le funzioni biologiche di questi enzimi.