I microbi intestinali mangiano i nostri farmaci!

Un buon pane a lievitazione naturale consiste nella manipolazione dei microbi. Fermentare verdure o caramellare cipolle, sono operazioni che vanno considerate per le reazioni chimiche cruciali alla base di questi intrugli. Quando una fetta di pasta acida viaggia attraverso il sistema digestivo, i miliardi di microbi che vivono nel nostro intestino aiutano il corpo ad abbattere quel pane per assorbire le sostanze nutritive. Il corpo umano non può digerire certe sostanze - per esempio fibre importanti - allora i microbi aumentano per eseguire la chimica apposita. "Questo tipo di metabolismo microbico può anche essere dannoso, - ha detto Maini Rekdal, studente laureato nel laboratorio della professoressa Emily Balskus – perché i microbi intestinali possono anche masticare farmaci, spesso con effetti collaterali pericolosi. E allora il farmaco non raggiungerà il suo obiettivo nel corpo, diverrà tossico tutto ad un tratto, o forse sarà meno utile.” Questa ricerca presso l’Università della California -San Francisco- descrive uno dei primi esempi concreti di come il microbioma possa interferire con il percorso previsto dal farmaco attraverso il corpo. Concentrandosi sulla levodopa (L-dopa), (un trattamento primario per la malattia di Parkinson), sono stati identificati quali batteri sono responsabili della degradazione del farmaco e come sia possibile fermare questa interferenza microbica. La malattia di Parkinson attacca le cellule nervose del cervello che producono dopamina, senza le quali il corpo può subire tremori, rigidità muscolare, problemi di equilibrio e coordinazione. La L-dopa trasporta la dopamina nel cervello per alleviare i sintomi, ma solo circa l'1-5% del farmaco raggiunge effettivamente il cervello. Questa quantità e l'efficacia del farmaco, varia ampiamente da paziente a paziente. Dall'introduzione di L-dopa (fine degli anni '60), i ricercatori hanno saputo che gli enzimi del corpo (strumenti che eseguono la chimica necessaria) possono abbattere la L-dopa nell'intestino, impedendo al farmaco di raggiungere il cervello. L'industria farmaceutica ha introdotto un nuovo farmaco, la carbidopa, per bloccare il metabolismo della L-dopa indesiderato. Presi insieme, il trattamento sembrò funzionare." Anche così-aggiunge Rekdal, - c'è tanto metabolismo inspiegabile, molto variabile tra le persone". Questa varianza è un problema: non solo il farmaco è meno efficace per alcuni pazienti, ma quando la L-dopa viene trasformata in dopamina al di fuori del cervello, il composto può causare effetti collaterali, tra cui gravi disturbi gastrointestinali e aritmie cardiache. Se meno del farmaco raggiunge il cervello, ai pazienti viene spesso dato di più per gestire i loro sintomi, aumentando potenzialmente questi effetti collaterali. Rekdal sospettava che i microbi potessero essere alla base della scomparsa della L-dopa. Poiché è stato dimostrato che gli antibiotici migliorano la risposta del paziente alla L-dopa, gli scienziati hanno ipotizzato che i batteri potrebbero essere la causa. Nessuno ha identificato quali specie batteriche potrebbero essere colpevoli o come e perché mangiano la droga. Quindi, il gruppo di Balskus ha avviato un'indagine. L'insolita chimica - L-dopa alla dopamina - fu il loro primo indizio. Pochi enzimi batterici possono eseguire questa conversione. Un buon numero però si lega alla tirosina, amminoacido simile alla L-dopa. E uno, da un microbo alimentare spesso presente nel latte e nei sottaceti (Lactobacillus brevis), può accettare sia la tirosina che la L-dopa. Utilizzando come riferimento il progetto Human Microbiome, Rekdal e il suo gruppo hanno ricercato il DNA batterico per identificare quali microbi intestinali avevano geni per codificare un enzima simile. Diversi soddisfano questi criteri; ma solo un ceppo, Enterococcus faecalis (E. faecalis), mangiava, ogni volta, tutta la L-dopa. Con questa scoperta, il gruppo ha fornito le prime prove evidenti che collegavano E. faecalis e l'enzima dei batteri (tirosina decarbossilasi o TyrDC dipendente dal PLP) al metabolismo della L-dopa. Eppure, un enzima umano può e fa convertire la L-dopa in dopamina nell'intestino, la stessa reazione che carbidopa è progettata per fermare. Allora perché, si chiedeva il gruppo, l'enzima di E. faecalis sfugge alla portata di carbidopa? Anche se gli enzimi umani e batterici svolgono esattamente la stessa reazione chimica, quella batterica ha un aspetto leggermente diverso. È stato ipotizzato che la carbidopa potrebbe non essere in grado di penetrare nelle cellule microbiche o che la leggera variazione strutturale potrebbe impedire al farmaco di interagire con l'enzima batterico. Se è vero, altri trattamenti mirati all'ospite possono essere altrettanto inefficaci quanto la carbidopa contro simili macchinazioni microbiche. Balskus e il suo gruppo hanno già scoperto una molecola in grado di inibire l'enzima batterico. "La molecola spegne questo metabolismo batterico indesiderato senza uccidere i batteri, prendendo solo di mira un enzima non essenziale". Questo e composti simili potrebbero fornire un punto di partenza per lo sviluppo di nuovi farmaci per migliorare la terapia con L-dopa per i pazienti affetti da Parkinson. La squadra si è poi spinta ulteriormente a svelare una seconda fase del metabolismo microbico della L-dopa. Dopo che E. faecalis trasforma il farmaco in dopamina, un secondo organismo converte la dopamina in un altro composto, la meta-tiramina. Per trovare questo secondo organismo, Rekdal allora sperimentò un campione fecale, sottoponendo la sua variegata comunità microbica a un gioco darwiniano, alimentando con la dopamina orde di microbi per vedere quale prosperasse.

Eggerthella lenta

Eggerthella lenta ha vinto. Questi batteri consumano dopamina, producendo meta-tiramina come sottoprodotto. Questo tipo di reazione è difficile, anche per i chimici.  Il sottoprodotto della meta-tiramina può contribuire ad alcuni degli effetti collaterali della L-dopa nociva e quindi deve essere fatta più ricerca. A parte le implicazioni per i pazienti del Parkinson, la nuova chimica di E. lenta solleva diversi interrogativi: perché i batteri si adattano all'uso della dopamina, tipicamente associata al cervello? Cos'altro possono fare i microbi dell'intestino? E questa chimica ha un impatto sulla nostra salute? "Questo ventaglio di domande suggeriscono che i microbi intestinali possono contribuire alla drammatica variabilità osservata negli effetti collaterali e nell'efficacia tra i diversi pazienti che assumono L-dopa. E questa interferenza microbica non può essere limitata alla L-dopa e alla malattia di Parkinson. Questa ricerca potrebbe svolgere un ulteriore lavoro per scoprire esattamente chi c'è nel nostro intestino, cosa possono fare i batteri e come possono avere, nel bene e nel male, un impatto sulla nostra salute.