Il “psicobioma": i batteri intestinali possono alterare il modo in cui pensi, senti e agisci
Katya Gavrish cerca nuovi farmaci per il cervello in un posto apparentemente improbabile: campioni di feci umane. Microbiologo formato in Russia, ama la musica classica, lavora in una grande camera anaerobica del laboratorio di Holobiome, piccola società del Massachusettes. Raggiunge la camera con la facciata di vetro attraverso le maniche, e inizia a diluire all'interno il campione. È il primo passo verso l'isolamento e la coltura di batteri che Gavrish e colleghi all’ Holobiome sperano possano produrre nuovi trattamenti per la depressione e altri disturbi del cervello e del sistema nervoso. Otto persone hanno in programma di capitalizzare la crescente evidenza di studi epidemiologici e sugli animali che collegano i batteri intestinali a condizioni diverse come l'autismo, l'ansia e il morbo di
Alzheimer. Cinque anni fa, Holobiome ha creato una delle più grandi collezioni al mondo di microbi intestinali umani. I disturbi mirati includono depressione e insonnia, così come costipazione e dolore viscerale, come quello tipico della sindrome dell'intestino irritabile, condizioni che possono avere componenti neurologiche e intestinali. Strandwitz,
con un dottorato di ricerca. in microbiologia, non è a corto di ambizione: il primo processo umano lo inizierà entro 1 anno. Il progetto è semplice: sviluppare farmaci per i disturbi neuropsichiatrici, settore dove si è in ritardo da decenni e molti farmaci esistenti non funzionano per tutti i pazienti, oltre a causare effetti collaterali indesiderati. Un numero crescente di ricercatori vede un'alternativa promettente nei trattamenti a base di microbi, o "psicobiotici", termine coniato dal neofarmacologo John Cryan e dallo psichiatra Ted Dinan, entrambi all'University College di Cork. "E’ un campo di ricerca giovane e molto eccitante che possiede un enorme potenziale, - afferma Natalia Palacios, epidemiologa all'Università del Massachusetts-, dove Lowell, per esempio, sta esaminando le connessioni tra i microbi intestinali e il morbo di Parkinson. Alcuni ricercatori preferiscono un approccio meno frettoloso incentrato sulla comprensione della biologia sottostante che vi è in questo ambito. Holobiome e altre aziende puntano ad incassare il fiorente mercato da molti miliardi di dollari, già sorto per altre terapie microbiche, che trattano condizioni tra cui allergie da disturbi intestinali e obesità. Quelle aziende stanno avanzando, economicamente, nonostante molte domande irrisolte su come le terapie psicobiotiche potrebbero effettivamente funzionare e sui potenziali pericoli di muoversi troppo velocemente. "C'è una mentalità da corsa all’oro, - rileva Rob Knight, microbiologo dell'Università della California (UC), San Diego. Negli ultimi 20 anni, i microbi che vivono dentro di noi superano le cellule del nostro corpo, capovolgendo la visione di noi stessi. Il microbioma intestinale, pesa circa 2 chilogrammi, più del cervello umano di 1,4 chilogrammi, e può avere la stessa influenza sul nostro corpo “. Migliaia di specie di microbi (non solo batteri ma anche virus, funghi e archaea) risiedono nell'intestino. E con oltre 20 milioni di geni, quei microbi hanno un pugno genomico che i nostri miseri 20.000 geni non possono eguagliare. I batteri intestinali possono produrre e utilizzare sostanze nutritive e altre molecole in modi che il corpo umano non può fare - dunque una fonte allettante di nuove terapie. Il cervello è la nuova frontiera, essendo un organo con una vecchia connessione all'intestino. E molto prima che venissero scoperti i microbi, filosofi e medici sostenevano che il cervello e l'intestino, erano partner nel modellare il comportamento umano. "Probabilmente accade che il nostro cervello e il nostro intestino sono in costante comunicazione, - afferma Cryan-, particolarità che negli ultimi dieci anni ha contribuito a guidare gli sforzi per decodificare tali comunicazioni”.
I residenti batterici dell'intestino possono influenzare i neuroni e il cervello attraverso diverse vie. Le sostanze secrete dai microbi nell'intestino possono infiltrarsi nei vasi sanguigni per un passaggio diretto al cervello. I microbi inducono le cellule neuropode nel rivestimento intestinale a stimolare il nervo vago, che si collega direttamente al cervello. Più indirettamente, i microbi attivano le cellule enteroendocrine
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nel rivestimento intestinale, che inviano ormoni in tutto il corpo. Ancora più indirettamente, i microbi intestinali influenzano le cellule immunitarie e l'infiammazione, che possono influenzare il cervello. Gli epidemiologici hanno scoperto connessioni tra intestino e disturbi cerebrali. Molte persone con sindrome dell'intestino irritabile sono anche depresse, le persone nello spettro autistico tendono ad avere problemi digestivi e le persone con Parkinson sono inclini a costipazione. Notato anche un aumento della depressione nelle persone che assumono antibiotici, ma non farmaci antivirali o antifungini che lasciano intatti i batteri intestinali. Jeroen Raes, microbiologo dell'Università Cattolica di Lovanio e colleghi, hanno analizzato le cartelle cliniche di due gruppi - uno belga e uno olandese - di oltre 1000 persone che partecipavano a sondaggi sui loro tipi di batteri intestinali. Le persone con depressione avevano deficit delle stesse due specie batteriche. Si ricercano i modi in cui i microbi intestinali potrebbero influenzare il cervello. Alcuni possono secernere molecole messaggere che viaggiano attraverso il sangue al cervello. Altri batteri possono stimolare il nervo vago, che va dalla base del cervello agli organi dell'addome. Le molecole batteriche potrebbero trasmettere segnali al vago attraverso cellule "neuropode" scoperte di recente che si trovano nel rivestimento dell'intestino, rilevando il suo ambiente biochimico, compresi i composti microbici. Ogni cellula ha un lungo "piede" che si estende verso l'esterno per formare una connessione simile a sinapsi con le cellule nervose vicine, comprese quelle del vago. Potrebbero anche esistere collegamenti indiretti. Sempre più si vede l’infiammazione come un fattore chiave in disturbi come la depressione e l'autismo. I batteri intestinali sono la chiave per il corretto sviluppo e mantenimento del sistema immunitario e gli studi dimostrano che avere un mix errato di microbi può far deragliare tale processo e promuovere l'infiammazione. E i prodotti microbici possono influenzare le cosiddette cellule enteroendocrine, che risiedono nel rivestimento dell'intestino e rilasciano ormoni e altri peptidi. Alcune di queste cellule aiutano a regolare la digestione e controllano la produzione di insulina, ma rilasciano anche il neurotrasmettitore serotonina, che fuoriesce dall'intestino e viaggia in tutto il corpo. Trovare lo psicobiotico perfetto richiede di coltivare, nonché identificare e testare nuovi microbi intestinali, lavoro che tiene occupato il team di Holobiome
. Sebbene i meccanismi rimangano sfuggenti, gli studi sugli animali condotti da Cryan e altri hanno rafforzato l'idea che i microbi intestinali possano influenzare il cervello. Ratti e topi sottoposti a trapianti fecali di persone con Parkinson, schizofrenia, autismo o depressione sviluppano spesso gli equivalenti roditori che presentano questi problemi. Al contrario, dare a quegli animali trapianti fecali da persone sane, a volte, allevia i loro sintomi. La presenza o l'assenza di alcuni microbi nei giovani topi influenza il modo in cui i topi rispondono allo stress da adulti e altri studi sui topi hanno indicato un ruolo dei microbi nello sviluppo del sistema nervoso. In laboratorio, Cryan, Dinan e Gerard Clarke pensano che l'amminoacido triptofano,
prodotto da alcuni batteri intestinali, possa essere un nesso causale. I microbi o le cellule del corpo possono convertire il triptofano in serotonina, neurotrasmettitore implicato nella depressione e in altri disturbi psichiatrici. Le cellule trasformano anche il triptofano in una sostanza chiamata chinurenina, che reagisce ulteriormente per formare prodotti che possono essere tossici per i neuroni. “I cambiamenti nel microbioma, -afferma Cryan-, potrebbero rovesciare la produzione di queste varie sostanze in un modo compromettente per la salute mentale”. Le persone depresse convertono il triptofano in chinurenina più facilmente che in serotonina. Il gruppo di Cryan ha accumulato tante prove che hanno contribuito a consolidare il caso degli effetti microbici su diversi disturbi psicologici e neurologici. “Ottenere soluzioni efficaci, - afferma Clarke-, da questi collegamenti sarà difficile. Un conto è sapere che un particolare aspetto della fisiologia dell'ospite è influenzato dai nostri microbi intestinali e un altro piegare questa influenza alla nostra volontà". Il gruppo di Clarke collabora e consulta molte aziende, avendo testato alcuni potenziali psicobiotici per la gestione dello stress in volontari sani. È ancora lunga la strada per i trattamenti. "Sarà importante comprendere meglio e più precisamente i meccanismi in gioco." L'Holobiome non è così paziente Strandwitz ha fondato l'azienda nel 2015, quand’ era solo studente laureato nel laboratorio di microbiologia di Kim Lewis presso la Northeastern University. "Mi ha detto molto educatamente, - ricorda Lewis-, che sarebbe entrato nel laboratorio solo se lo avessi aiutato a fondare un'azienda una volta laureato." Lewis è famoso per aver scoperto e lavorato per commercializzare nuovi antibiotici dai microbi del suolo. Lewis accettò, ma pensò che sarebbero passati 10 anni o più prima che Strandwitz avesse la sua compagnia. Lewis aveva torto: ci sono voluti solo 4 anni. Strandwitz ha appreso quella che chiama "l'arte della coltivazione" da Gavrish, che stava lavorando con Lewis per isolare i microbi del suolo. All'epoca, solo il 25% circa dei batteri intestinali poteva essere coltivato in laboratorio. Gavrish, specializzato nell'isolamento e nella descrizione di nuove specie microbiche, ha insegnato a Strandwitz a manipolare i nutrienti e ad usare antibiotici per dare ai batteri a crescita lenta e schizzinosa, la possibilità di sopravvivere nella cultura invece di essere superati da specie più aggressive. Ha iniziato a rintracciare i fattori di crescita per mantenere attive le specie recalcitranti. Strandwitz ora dichiara: "Abbiamo in cultura circa il 70%" dei noti microbi intestinali. Se è vero, è una cifra che pochi altri laboratori possono eguagliare.” Un fattore di crescita identificato da Strandwitz si è rivelato essere la chiave per lanciare i suoi sogni imprenditoriali. Insieme ai suoi colleghi hanno isolato un batterio che non è riuscito a sopravvivere sui terreni di coltura tipici e richiedeva un aminoacido chiamato acido gamma-aminobutirrico (GABA) per prosperare. Il GABA è un neurotrasmettitore che inibisce l'attività neurale nel cervello e la sua errata regolazione è stata collegata alla depressione e ad altri problemi di salute mentale. Hanno ragionato difatti che se questo microbo intestinale dovesse avere GABA, alcuni altri microbi dovrebbero produrlo. Tali produttori di GABA potrebbero essere una miniera d'oro psicobiotica. Il cammino della scoperta Strandwitz e colleghi hanno iniziato ad aggiungere microbi intestinali uno alla volta alle capsule di Petri contenenti il mangiatore di GABA. Se il mangiatore di GABA avesse prosperato, gli scienziati avrebbero saputo di aver trovato un produttore GABA. Hanno scoperto tali produttori tra tre gruppi di batteri, tra cui Bactereroides
. Hanno rapidamente depositato un brevetto per il confezionamento di quei batteri - o dei loro prodotti - per curare le persone con depressione o altri disturbi mentali. A Holobiome, Stephen Skolnick sta verificando se le cellule batteriche possono rendere GABA, un importante neurotrasmettitore. Prima di pubblicare questi risultati, il gruppo ha collaborato con ricercatori della Weill Cornell Medicine che conducevano uno studio di scansione cerebrale su 23 persone con diagnosi di depressione. Hanno scoperto che le persone con meno batteri Bacteroides avevano un modello più forte di iperattività nella corteccia prefrontale, che alcuni ricercatori hanno associato a una grave depressione. La collaborazione ha riportato i suoi risultati, insieme alla scoperta di batteri che producono GABA. L' Holobiome ha inoltre scoperto che i batteri producono GABA nel tratto digestivo del ratto, che può aumentare i livelli di GABA nel cervello. E ha scoperto che i mangiatori di GABA hanno ridotto l'impotenza appresa - un sintomo della depressione - in quegli animali. Uno dei coautori di Strandwitz, l'ecologo microbico Jack Gilbert della UC San Diego, sta anche testando il potenziale terapeutico dei batteri produttori di GABA nei ratti. Il suo gruppo e l'Holobiome hanno entrambi osservato che i ratti trattati hanno maggiori probabilità di rimanere più a lungo su una superficie scomoda e calda - un test di tolleranza viscerale al dolore - forse perché l'elevato GABA li calma. I risultati hanno convinto Gilbert a studiare se quei batteri possono anche ridurre l'ansia nei ratti. "È chiaro, - ha anche sostenuto-, che hanno un effetto neuromodulatore. Il GABA è troppo grande per raggiungere il cervello scivolando attraverso la barriera emato-encefalica, una parete di difesa cellulare che limita le dimensioni e i tipi di molecole che possono entrare nel cervello dai vasi sanguigni. Invece, la molecola può agire attraverso il nervo vago o le cellule enteroendocrine. Alcuni ricercatori potrebbero mettere in dubbio il motivo per cui i batteri sarebbero più utili dei farmaci che potenziano il GABA. Strandwitz afferma che i batteri potrebbero fare di più che semplicemente aumentare il GABA. Ha notato che producono molecole che possono avere altri effetti sul cervello e sul corpo, affrontando così altri sintomi della depressione. Assieme a Gilbert non sono meravigliati da quelle incertezze. "Se possiamo mostrare un'influenza, -ha affermato Gilbert -, senza effetti collaterali, non vedo alcun motivo per non andare avanti con gli studi clinici." A Holobiome, Strandwitz e colleghi hanno identificato e classificato 30 promettenti batteri produttori di GABA, compresi quelli che Gilbert sta testando. Ora, la società sta reclutando un produttore esterno per capire quali batteri produttori di GABA sono più adatti a produrre in quantità abbastanza grandi da testare nelle persone. Si spera di completare le revisioni normative ed etiche in tempo per iniziare le prove umane entro l'inizio del 2021. "Siamo stati in grado di progredire a questo ritmo, - ha affermato Strandwitz -, perché conosciamo la nostra microbiologia". Le condizioni target iniziali sono l'insonnia e la sindrome dell'intestino irritabile con costipazione. “Alla fine, Holobiome non sa se i suoi migliori prodotti saranno una singola specie batterica, un gruppo di specie o un composto da batteri. Per ora,- dicono- tutto sta funzionando al meglio". Suggeriscono all’ Holobiome che un consorzio di batteri che include una gamma più ampia di specie rispetto ai probiotici tipici sarà più versatile e in grado di trattare molteplici aspetti, per esempio, della depressione. Holobiome guarda anche oltre i produttori di GABA. Migliaia di microbi appena isolati attendono in fiale congelate presso la sede dell'azienda per esplorare il loro potenziale psicobiotico. "Ogni volta che vediamo qualcuno pubblicare un nuovo articolo sul microbioma, -ha dichiarato Stephen Skolnick di Holobiome, recentemente unitosi alla società -, possiamo verificare se abbiamo quei batteri e replicare gli esperimenti". Uno strumento chiave per questi esperimenti è un "simulatore intestinale", una serie di boccette collegate da tubi, con diversi portali per l'aggiunta di microbi e per monitorare ciò che sta accadendo all'interno. Consentendo a un microbioma finto di svilupparsi da diverse combinazioni di batteri, a volte con cellule di mammiferi nel mix, si possono studiare i microbi appena isolati e i loro prodotti. Mariaelena Caboni di Holobiome esamina le cellule di mammifero utilizzate per valutare , come, i microbi influenzano la segnalazione delle cellule nervose nei loro ospiti. Skolnick ha preso l'iniziativa di ottenere un brevetto per l'uso di queolo da parte di Holobiome, una molecola simile alla vitamina prodotta solo da alcuni microbi intestinali, per migliorare il benessere mentale. Il corpo converte le queuine in mattoni per neurotrasmettitori come dopamina, serotonina e melatonina. Se aggiungere produttori di queuine o la molecola stessa all'intestino potrebbe aiutare le persone con malattie mentali non è chiaro, ma Strandwitz è entusiasta dell'idea. "È stato incredibile assistere, - dichiara Elaine Hsiao biologa dell' UC di Los Angeles -, all'enorme crescita nel campo del cervello-intestino del microbioma". Viene dall’ aver aiutato due società a sviluppare terapie microbiche per diversi disturbi, tra cui l'epilessia e l'autismo. Altri ricercatori temono che l'imprenditoria stia superando la scienza. Knight afferma che i venture capitalist stanno finanziando le start-up sviluppando quasi tutte le terapie basate sul microbioma. Alcuni concetti sono "molto promettenti e sono supportati da molte prove", dice, ma altri no, e stanno ancora ottenendo soldi. Gli investitori per Knight vedono un'opportunità nei pazienti desiderosi. (Raes dice di ricevere e-mail quasi quotidiane da persone depresse in cerca di aiuto.) Le terapie microbiche non soddisfano necessariamente gli stessi standard di efficacia dei farmaci normali. Per essere commercializzati come farmaci, un trattamento deve passare attraverso la Food and Drug Administration degli Stati Uniti, o il suo equivalente in altri paesi, attraverso studi clinici che dimostrano la sua efficacia contro malattie specifiche. La maggior parte dei trattamenti per microbiomi finora sono commercializzati come probiotici, per i quali le soglie normative sono più basse, almeno negli Stati Uniti, così come i limiti alle indicazioni sulla salute che un produttore può fare. Holobiome sviluppa entrambi i tipi di prodotti. Il campo d’indagine è chiamato ancora ad affrontare notevoli questioni scientifiche. Oltre alla natura correlativa di gran parte della ricerca e alle solite domande sul fatto che gli studi sugli animali si tradurranno in esseri umani, c'è anche la pura complessità del microbioma umano, sulla quale si sofferma Beatriz Peñalver Bernabé, biologa della riproduzione sistemica dell'Università dell'Illinois, Chicago. "Non credo che sarà un farmaco adatto a tutti. Dovremo cercare ceppi e dosaggi specifici per persone diverse. E, saranno necessarie nuove teorie e modelli per prevedere come questi ceppi influenzeranno la particolare comunità di microbiomi dell’individuo”. Nonostante gli ostacoli summenzionati, Gavrish rimane fiducioso che alcune tensioni che stanno crescendo nella camera anaerobica porteranno a trattamenti. Dopotutto, dice, la connessione tra i microbi intestinali e il cervello umano ha profonde radici evolutive. "Credo davvero che si possa sfruttare la potenza di un milione di anni di segnalazione da parte dei batteri intestinali per aiutare le persone".
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